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盘点&解析:复方药物的研究进展

连云港科联化工有限公司 | Updated: Aug 24, 2018

        近20年来,国际上复方化学药物不断上市,这一研发模式也因为科学组方、解决临床实际问题、有循证医学研究支持等而愈发显得生机勃勃。2015年8月,国务院发布《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》,重申“鼓励以临床价值为导向的药物创新”。在这一背景下,复方药物的研发将越来越受到各药物研究者的重视和喜爱。


复方药物成为全球新药研发的方向之一

       由于新分子实体药物研发的高成本与低产出,2000年前后FDA、EMA、日本等相继出台了复方药物研发的指导性文件。此后,国际制药巨头纷纷加大复方药物的研发力度,使其成为全球新药创制的一个重要支撑点。2000年-2015年,FDA 批准了15个治疗高血压的药物,其中9个属于复方制剂(见表1) 。抗高血压药物是心血管病药物的第一大品种,预测2017年全球市场规模将达到326亿美元。随着主要产品专利相继到期,传统高血压单药市场将出现下滑,增长主要来自复方制剂。4255-62-3



       在糖尿病治疗领域,随着新型降糖药物二肽基肽酶-4 (DPP-4) 抑制剂、钠葡萄糖协同转运蛋白2( SGLT-2) 抑制剂的不断问世,与它们组成的复方药物也越来越多(见表2) 。其中,SGLT-抑制剂为药理机制最新的口服降糖药,从首个药物上市至今不过5 年,然而与之相组合的复方接连推出。



       在艾滋病治疗领域,美国吉利德公司(Gilead Science)以新型核苷类逆转录酶抑制剂恩曲他滨(Emtricitabine)、替诺福韦(Tenofovir)为组方基础,开发出一系列复方产品(见表3),一举成为该领域的领导者。



       复方药物的市场表现同样不俗。葛兰素史克公司研制的复方氟替卡松/沙美特罗气雾喷剂成为“重磅炸弹”级药物,2004年其全球药品销售排名位居第3位,2009年后多年维持约80亿美元的年销售额,创造了复方药物的市场奇迹。2014 年6月-2015年6月,复方氟替卡松/沙美特罗气雾喷剂的处方量为1360万份,全球排名第2。


       吉利德公司在核苷酸NS5B 聚合酶抑制剂Sofosbuvir的基础上迅速开发出二联复方Harvoni,是第一个用于治疗基因1型丙型肝炎、不需要联合干扰素的口服复方药物,由Sofosbuvir与蛋白酶NS5A抑制剂Ledipasvir组成。本品于2014 年10 月上市,1年的销量就超过120亿美元。据最新消息,Harvoni 获FDA 批准扩大适应证,可用于基因4/5/6型丙肝和合并HIV 感染的治疗,未来市场更是不可估量。


复方药物研发: 满足需求,彰显价值

       全球复方药物纷至沓来,市场表现也很给力,这一现象发人深思,分析其中的原因,也许能让我们有所启迪。


       全新结构药物研发越来越难,一些上市新药疗效乏善可陈进入21 世纪以来,NME 药物研发成本越来越高。据统计,国际上开发一个NME 新药的平均成本大约为26 亿美元,巨额的代价使得企业在选择研发方向上变得越来越谨慎。另一方面,一些花费巨资研发出的新药上市后表现不佳,疗效难以达到或超越现有药物,有一些药物因为毒副作用、疗效不佳等而被迫撤市(见表4) 。因此,为降低开发成本和风险,各国制药企业均加大了复方药物的研发力度,以自身拥有的核心单方产品为基础,开发复方以拓展市场空间。


表4 近年上市后撤市的单药品种


由于疾病的复杂性,单方药物在临床上常不能很好地控制疾病心血管疾病的危险因素很少是单个存在的,2个以上危险因素的协同致病作用更为常见。2003年英国伦敦大学Wald教授提出多效药片(Polypill) 的概念,即在1粒药片中混合3种或更多药物来预防心血管疾病,包括降血压药、降胆固醇药、小剂量阿司匹林叶酸。它曾被英国医学杂志评价为50年来最重要的发现之一。Wald 根据150多项研究资料演算,Polypill可使缺血性心脏病发生率降低88%、卒中发生率降低80%。2004年辉瑞公司推出复方氨氯地平/阿托伐他汀片(Caduet),开启了心血管疾病多因素干预的复方模式。Caduet不仅能提高服药依从性、同时降低血压和血浆胆固醇外,而且可以显著降低冠心病风险。2型糖尿病病理机制复杂,目前任何一种单药都很难使患者血糖得到持久控制。因此,以二甲双胍为基础的二联降糖药物组方合理,针对临床需求,具有较好的市场前景和临床应用价值。


       联合用药方案的推广给复方药物提供了关于高血压治疗的机会,联合用药已成为控制血压的基本方法,为了达到目标血压水平,许多患者需要服用2种或以上的降压药物。欧美及中国高血压防治指南均推荐优化联合治疗方案,因此,市场上便出现氨氯地平/缬沙坦、氨氯地平/奥美沙坦、氨氯地平/培哚普利等复方产品。根据成熟的艾滋病联合治疗方案开发复方制剂、简化治疗程序就是一种明确的临床需求,在新型高效抗HIV药物问世的条件下,三合一、四合一的抗HIV复方可提供一个完整的、多靶点治疗方案。吉利德公司抓住了这一契机,大力发展复方战略,其中三合一的Atripla 是艾滋病药物市场最成功的产品,2013年销售额达37亿美元。


       增效、减毒或/和提高依从性是复方药物研发的基本原则复方药物研发的基本原则是增效、减毒或/和提高用药依从性,如能兼具增效与减毒,无疑值得大力开发。例如,肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS) 抑制剂是常见的抗高血压药物,长期服用易致高血钾,噻嗪类利尿剂长期应用易致低血钾,故RAAS抑制剂联合氢氯噻嗪是一种“绝配”,既可抵消对血钾的不利影响,又可协同降压。因此,市场上由肾素抑制剂+氢氯噻嗪、ACEI+氢氯噻嗪、ARB+氢氯噻嗪组成的复方产品“层出不穷”,多达几十种。高血压是终身疾病,复方降压药既减少了患者服用单药的数量、简化了治疗方案,又减轻了药物不良反应,降低了用药成本、提高了药物经济学效益。


大视野、大格局下的复方新药创制

       国际大型制药公司不仅是“重磅炸弹”级药物的主要研发和生产企业,它们在药品研发和投入上的走势和策略也是全球制药行业的风向标。曾排名全球制药企业第一的瑞士诺华公司是复方药物研发领域的一面旗帜。缬沙坦、阿利吉仑均是诺华的NME药物,诺华公司相继推出系列复方产品,如前述缬沙坦/氢氯噻嗪、缬沙坦/氨氯地平以及阿利吉仑/氨氯地平、阿利吉仑/氨氯地平/氢氯噻嗪等。其中,缬沙坦/氨氯地平还是全球第一个ARB/CCB复方制剂。诺华通过开发一系列复方,与单方形成互补,几乎占据降压药市场的半壁江山。展望未来,全球复方药物研发方兴未艾,新的复方产品已经在路上,而心血管病治疗领域更是引人注目。3674-09-7


       当前,复杂疾病的药物治疗策略正由单一机制、单一靶点向多机制、多靶点协同治疗转移,鼓励开发组方合理、充分论证、临床价值显著的复方药物是一个明智之举。站在国际竞争的高度看,复方药物研发模式为我国生物医药行业的跨越式发展提供了良机,我国制药企业可以有所作为,依叶即是一个很好的例子,诺华的成功也值得我们借鉴。复方药物研发如何抢得先机,值得我国医药科研人员认真思考。在以互联网为基础的医药大数据时代,医院及患者用药信息空前丰富,其中也蕴藏着复方药物创新的线索。这需要我们利用专业思维去收集和分析,需要有一双敏锐的眼睛,善于捕捉用药需求,发现临床实际问题和寻找解决方案。


       值得注意的是,有一种真正意义上的复方药物创新,它不是针对已知适应证的2个(或以上) 成熟药物的简单组合,而是含有探索未知内容的大胆组方。如表5所示,我们可以根据复方中组份是否均为上市药物、组份药物适应证是否已批准,将复方制剂大体分为2大类。



       Ⅰ类是不改变原有适应证的普通复方制剂,此类复方,尤其是Ⅰa 类最多见,在临床上需要证明的是药物组份疗效能够产生相加或协同,并且不增加安全性问题。Ⅱ类是复方中至少有一个组份为未上市药物,或虽然皆为上市药物但其中有组份针对未获批准的适应证(新适应证) 或能够取得既往未知的临床疗效。显然,Ⅱ类复方药物的创新度高于Ⅰ类。按此分类标准,Entresto 和依叶分别属于Ⅱa 类和Ⅱb 类,是目前国内外市场上为数不多的具有独特创新内涵的复方药物。Ⅱ类复方药物也将给我国药品注册审评带来挑战。20299-31-4


       虽然我国制药企业有自主知识产权的单方药物较少,但这并不妨碍我们在复方领域的探索。目前国际上许多化学药物的专利已经或即将到期,与其低水平抢仿制,不如下功夫进行充分的市场调研,开发附加值更高的复方产品,并积极开展大规模上市后临床研究,打造属于自己的重磅产品。





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