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让人们永葆青春的药物新管线

连云港科联化工有限公司 | Updated: Aug 22, 2018

长寿是人类不懈追求的,目前已有药物进入临床试验,在未来几年极有可能上市的。资本市场也很看重抗衰老药物的研发,有大笔资金投资到该领域,各大制药公司纷纷转向抗衰老药物,创业公司也迅速成长,如Unity Biotechnology、resTORbio、CohBar等已有管线药物进入临床试验。美国生物技术公司resTORbio于2016年成立,专注于人类抗衰老药物研发,目前已有两款抗衰老mTORC1抑制剂处于临床试验中,Unity Biotechnology公司成立于2011年,也有两款药物处于临床I期。CohBar公司成立于2007年,已有一款药物处于临床I期。120-43-4

已进入临床的抗衰老药物一览表(数据来源:nature review drug discovery)


抗衰老药物研究方向

通过短寿命动物模型研究,有超过2000种基因对机体寿命有影响,每种基因与它联系的通路调节着生物体,进而影响生物体的寿命。例如,低水平的IGF信号传导会导致与寿命相关的疾病,如癌症、自身免疫病、阿尔兹海默病等,寿命的基因调节涉及面很广,包括人类营养、药品、日用化妆品都可能会影响到基因的表达、调节。已经鉴定出数百种调节衰老寿命的基因,大部分参与常见的信号传导途径,如胰岛素信号传导、自噬、氧化磷酸化和TOR信号传导都会涉及寿命的调节。并且延长寿命途径往往是进化上保守的,破坏胰岛素IGF1途径,可以延长酵母、蠕虫、苍蝇和小鼠的寿命,IGF1R突变也与人类长寿有关。因此,进化上保守基因的信号通路是药物发现的重要目标。16689-02-4

最鲜明的例子是SIRT1(白藜芦醇的靶点)与TOR(雷帕霉素靶点)。TOR被抑制后,无论酵母还是哺乳动物,它们的寿命都延长了。之后,人们做了临床试验,但是却出现了意外,Novartis公司发现,雷帕霉素会提高老年志愿者的免疫功能,进而出现严重的副作用。于是,研究人员合成它的类似物,命名为“Rapalogs”, 2017年,Novartis将这项工作转交给resTORbio。其他生物公司也推出了TOR抑制剂,如Mount Tam Biotechnologies公司的rapalog TAM-01。


然而,白藜芦醇却没有像雷帕霉素那么好运,2008年葛兰素史克公司(GSK)花费7.2亿美元购买了研究白藜芦醇的公司Sirtris,然而实验结果却令GSK大失所望,白藜芦醇不能延长小鼠研究的寿命,之后这项研究被逐渐关闭。


比较重要的调节寿命的信号通路示意图(来源:参考资料3)


提到衰老的研究,不得不提端粒,它是一种染色质末端的蛋白质。在小鼠试验中,它随着细胞的分裂、年龄的增长而缩短。端粒酶可以调控端粒的长度,过度表达端粒酶则使24%的小鼠寿命高于平均值,且不会造成癌症的发生,这也是一直支撑着研发活化端粒酶疗法的实验依据。


端粒与染色质(红色部分为端粒)


此外,Everon Biosciences公司发现,表达p16Ink4a的大部分细胞是衰老相关巨噬细胞(SAMs),可以有效清除体内已衰老细胞。他们随即研究SAMolytic因子,以期改变人体衰老状态。而Siwa Therapeutics公司则专注于衰老细胞标志物的研究,识别并清除衰老细胞。有些公司相信蛋白质稳态的观点,Proteostasis Therapeutics公司专注于开发控制蛋白质在体内平衡的药物,旨在针对遗传和退行性疾病的治疗,但他们开发的第一个候选药物RT001,已在临床试验中失败。而Cohbar公司的线粒体MOTS-c肽的类似物已开始进行临床I期试验。


进入临床试验的药物

二甲双胍是治疗2型糖尿病的药物,该药减少肝糖原的产生与胰岛素敏感性的增加。近年来的临床前数据显示,它可以使线虫寿命提高57%,使小鼠寿命提高6%,大鼠寿命提高2%。它的作用机理包括减少DNA损伤、细胞衰老与线粒体氧化。虽然二甲双胍不像其他化合物那样有非常明显的效果,但是从临床数据来看,他至少是很安全的一个药,二甲双胍极有可能被FDA批准用于抗衰老的使用。


人体衰老后,不可避免地发生免疫功能下降的状况,resTORbio公司专注于mTOR信号通路的研究,前面已经提到TOR抑制剂影响寿命,这是一种调节衰老的进化保守途径,并且提高人体免疫反应。该公司重点研发RTB101,一种可以口服的mTORC1抑制剂,单独使用或者联合其他mTOR抑制剂,可以有效改善老年人免疫功能,减少老年人呼吸道感染等疾病的发生率。今年7月,临床试验IIb期结果显示,652名老年志愿者的呼吸道感染率下降了30%。4521-33-9

在19世纪后期, Weismann认为细胞可能具有有限的分裂潜力,在20世纪60年代,LeonardHayflick发现许多细胞在分裂50次后便失去了分裂的能力。根据这一理论,选择性地杀死已经停止分裂的衰老细胞将会延长生物体寿命。Unity Biotechnology公司致力于开发选择性清除衰老细胞的疗法,重点为骨关节炎、眼科与肺部感染提供局部治疗。UBX0101是骨关节炎治疗药物,目前处在临床I期试验中,研究表明UBX0101通过阻断MDM2和p53之间的抗细胞凋亡相互作用,而诱导衰老细胞凋亡。UBX1967主要用于眼科疾病,包括糖尿病视网膜病变、青光眼与老年黄斑变性。


Cohbar公司主要专注于与年龄有关的体内代谢紊乱。其代表药物CB4211已经进行I期临床试验。CB4211是一种新型的MOTS-c类似物,于2012年发现的天然线粒体多肽。MOTS-c在代谢调节中起着重要作用,有促进代谢稳态并减少肥胖和胰岛素抵抗的作用。在临床前研究中,CB4211已显示出治疗NASH(脂肪性肝炎)的显着治疗潜力,改善甘油三酯水平,对NAFLD(非酒精性脂肪肝)和NASH相关的肝酶标记物和肥胖症具有有利影响,与市场在售的减肥药相比,它具有更强地减肥效果。


抗衰老药物研发展望

虽然我们已经知道有超过2000种基因有寿命调节作用,有超过400种化合物对模式生物的寿命有延长,但是人类并非是线虫或小鼠,也许在动物身上发生奇迹的药物在人体内却是一堆“垃圾”。虽然我们有先进的药理实验技术,但是大部分药物在人体内的重现性却很差。衰老的观察时间比较长,而临床所需资金随着时间的积累而增加,每一项都制约抗衰老药物的发展。可喜的是,新技术的出现为药物研发的成功减少了障碍,随着首类药物的临床试验的开展,将为后来药物的研发提供宝贵的经验。


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